秦琼遇难时单雄信多次接济秦琼，并暗中帮助秦琼让其免受牢狱之灾。杨林派十三太保押送皇纲往京城时，单雄信传令各绿林好汉前往劫取。秦琼母亲过寿时，单雄信带领王伯当等前往历城县祝寿，与秦琼、程咬金等四十六友于贾柳楼结义。后因程咬金劫皇纲事情泄漏，程咬金与尤俊达被杨林抓获，单雄信等人设计将程咬金、尤俊达救出，杀出历城县决定造反。
单雄信等在徐茂公的建议下，袭取瓦岗寨作为根据地，正式揭竿起义。程咬金为大德天子，封单雄信为五虎上将之首。隋朝廷得知后，派兵马抄杀了二贤庄，又派魏文通、杨林等前来征剿瓦岗，单雄信与其兄弟们奋力将其击退，还收降了裴元庆等人。
程咬金将皇位让给李密之后，李密用将士们拼命得来的玉玺换取萧妃，引起了单雄信等人的极大不满。于是单雄信孤身一人离开了瓦岗寨，去了王世充的地盘洛阳。王世充发现后立即将单雄信收到帐下，并将自己的女儿嫁给单雄信。不久之后秦琼、程咬金、罗成等人也离开瓦岗来到了洛阳，但秦琼与程咬金却不愿意为王世充效力，设计离开了洛阳。
李世民率军攻打洛阳时，罗成临阵倒戈，单雄信上阵被李元霸击败。后单雄信巡视御果园时遇见了李世民，单雄信见到仇人儿子，撇下随从，与徐茂公割袍断义，孤身追杀李世民，危急时刻，尉迟恭赶来用铁鞭将单雄信打下马。
王世充召集四路反王一起对抗李世民，秦琼中计负伤(一说是避免秦琼与单雄信见面，李世民将秦琼支走)，李世民以罗成为兵马元帅，罗成设下埋伏锁五龙，单雄信孤身踹唐营，中计被俘。昔日兄弟徐茂公等极力为单雄信求情，并劝单雄信投降，但单雄信誓死不降，终被斩首。
有人说宁学桃园三结义，不学瓦岗一炉香，说的是那隋唐时期真的没有什么忠义，包括秦琼，杨林对他如亲子，他又对杨林做了什么？
而真正能做到这忠义无双，侠义无双的人只有这位单二爷，对朋友，对兄弟，对主君都是没话说，可以说他是整个隋唐之中的悲情英雄。
“兄弟！行了，跟你开个玩笑，来人把单兄弟的绑解了！”程处瑞笑着说道，没有办法，他真不能下杀手，因为自己的老爹欠人家的。
单家后人也有些懵，不知道程处瑞这是要干什么？有些好奇的看着程处瑞，当他被解绑之后，活动一下身体，好像没有什么不舒服的地方。。
“我是判贼之后，你就这样放了我？你不怕李世民杀你吗？”
“哈哈哈，不是我夸大海口，你太小瞧李世民了！所以你要是想走就走，要是找老人叙旧也可以。”